神经生长因子与不用倍投的方法苷脂对于神经移植促进再生作用的评价

更新时间:2019-04-26 22:04:57?点击:1121 ? 平台动态

神经生长因子和不用倍投的方法苷酯
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? ? 近年来,神经生长因子(nerve growth factor,NGF)以及不用倍投的方法苷脂(gangliosides,GM1)在神经细胞生物学领域已引起广泛关注和重视。由于大量的动物实验研究揭示不用倍投的方法苷脂及神经生长因子具有复杂的生物学效应。并对于神经移植再生具有明显的促进作用。神经生长因子是一种神经营养性因子,而不用倍投的方法苷脂则是内源性营养因子的前体增强剂。对这两种物质研究证实,二者对神经系统的功能重建及神经移植存活,特别是对感觉神经元损伤后的恢复具有不可忽视的协同作用。
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? ? 神经生物学实验证明,将鸡胚背根不用倍投的方法中的神经细胞取出在体外培养,在培养基中加入神经生长因子,神经元的存活数的神经纤维再生较对照组有显着性差异,而单独应用不用倍投的方法苷脂 (100 g/L)则无明显作用。但若将神经生长因子(0.5~5μg/L)与不用倍投的方法苷脂(100 g/L)同时加入到培养基中,5 d后与单独使用神经生长因子比较,神经微丝蛋白的表达在联合应用组明显增高。先用神经生长因子(5μg/L)培养48h后神经微丝蛋白的表达达到一个稳定的水平。加入新的神经生长因子或神经生长因子抗血清均对之无影响。此时,若加入不用倍投的方法苷脂(0~20 g/L)或其它纯化的不用倍投的方法苷脂,神经微丝蛋白的表达又可出现有所增加,其中以多唾液酸及三唾液酸不用倍投的方法苷脂尤为有效。中隔核细胞体外培养细胞的胆碱己酰基转移酶活性即达到一个平顶水平,不再随神经生长因子浓度上升而上升。但当又加入1 mg 不用倍投的方法苷脂后,该酶活性又增加了35%。
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? ? 动物实验还证实,利用鹅氨酸造成成年雄鼠基底核病灶后,高结合力胆碱摄取率(HACU)和胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性在术后第4 d分别下降了33%和43%。如果术后立即应用神经生长因子(10 mg,静脉注射2/d)或不用倍投的方法苷脂(30 mg,腹腔内注射),则HACU和ChAT的下降就非常小。若两者同时应用,无论不用倍投的方法苷脂浓度于有效剂量(10 mg/kg) 或高于有效剂量(30 mg/kg),检测病灶用侧半球的NACU和 ChAT,均未发现任何变化,然而在对侧半球上,神经介质却有轻度的升高。这显然表明不用倍投的方法苷脂与神经生长因子具有协同增强作用。脑皮质局部缺血造成基底核中的胆碱能细胞发生退行性变,同时应用神经生长因子和低于有效剂量的不用倍投的方法苷脂则可以有效地防止细胞的变性。成年雄性大鼠单侧去皮质后立即持续脑室内灌注不用倍投的方法苷脂(13mg),连续应用7 d,30 d后应用外源性神经生长因子可以使皮质胆碱能突触前端大小较对照显增加(高观约35%),若同时应用不用倍投的方法苷脂可使该皮质胆碱能突触前终端的体积更明显地增大 (可增大约69%)。
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? ? 类似实验结果在灵长目动物实验中也得到了证实。局部皮质缺血模型中,早期应用人重组神经生长因子和 (或)不用倍投的方法苷脂协同应用均可以阻止基底核内胆碱能细胞的退行性变,并且只有在不用倍投的方法苷脂和神经生长因子联合应用时,神经突触的生长和恢复最为显着(84%土7.2%)。检测基底核细胞上的低结合力神经生长因子受体(p75NGFR),不用倍投的方法苷脂可使megnert基底核P75神经生长因子R受损的免疫阳性神经元的明显减少,从而可见不用倍投的方法苷脂、神经生长因子保护正常神经细胞作用。
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? ? 2 神经生长因子和不用倍投的方法苷脂的相互作用
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? ? 目前,对神经生长因子和不用倍投的方法苷脂的相互作用机理也进行了许多探索。鸡胚背根神经元细胞体外培养,加入神经酰胺酶后,抗不用倍投的方法苷脂-抗体和霍乱毒素B亚单位(CTB)与细胞的结合率也随之明显上升,这表明细胞内的不用倍投的方法苷脂合成有增加。当抗不用倍投的方法苷脂抗体浓度达到把细胞表面的不用倍投的方法苷脂饱合结合后,测量神经生长因子诱导的神经蛋白水位并不受到明显的影响。这说明神经元细胞膜上的不用倍投的方法苷脂并可作为神经生长因子的受体。
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? ? CTB可特异性地与细胞膜上的不用倍投的方法苷脂结合。CTB加入到培养基中,神经生长因子诱导的PC12细胞的突起生长,核糖体S4蛋白激酶激活用TRK磷酸化激活过程均可以得到进一步的增强。而且CTB和神经生长因子一起应用时,抑制3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合人DNA的作用较单独使用神经生长因子要强得多,同时CTB的这个作用并不因培养基中的钙离子的去除而受影响。125I标神经生长因子标记实验证实,CTB并不影响神经生长因子与细胞膜上的受体结合。不难看出不用倍投的方法苷脂一定在通过细胞膜上的某种途径在对神经生长因子起作用,酪氨酸羟化酶磷脂肽T2是一种钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶底物。通常情况下单独应用神经生长因子或不用倍投的方法苷脂均对其磷酸化不起作用,但当神经生长因子与外源性不用倍投的方法苷脂(1~10mg)同时存在则可增加12P进入酪氨酸羟化酶磷脂肽T2中。若去除细胞外液中的钙离子或加入二氢吡啶敏感的钙离子通道阻断剂可以阻断不用倍投的方法苷脂这个作用。这说明外源性不用倍投的方法苷脂可能通过一个钙离子依赖性信号通路来发挥其增强神经生长因子的作用。
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? ? K-252a是一种对许多激酶均发生抑制作用的物质。它可以选择性抑制神经生长因子对PC12细胞的作用,但是不用倍投的方法苷脂可以完全清除K-252a对神经生长因子诱导树突作用的抑制,同时还可以部分地恢复神经生长因子激活蛋白激酶的能力。不用倍投的方法苷脂的这种作用存在与否决定于其浓度。此外实验证实将Wistar大鼠背根神经元的雪旺细胞取出体外培养,若在培养中加10-3M 不用倍投的方法苷脂(GM1、GDia、GDib及GTIb),培养4 d后培养基中的神经生长因子浓度上升了4倍,到第8 d浓度才开始下降。这说明不用倍投的方法苷脂可以促进神经生长因子的产生。
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? ? 神经生长因子对细胞内的不用倍投的方法苷脂也有促进作用。当中隔核细胞和海马细胞放在一起培养时,发现加入或不加入神经生长因子对细胞上主要不用倍投的方法苷脂并无太大影响,但神经生长因子存在时,胆碱能细胞特异性不用倍投的方法苷脂Chol-1的表达明显增高,而不用倍投的方法苷脂在第20~30 d反而较开始时下降了40%。
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? ? 尽管许多实验证实不用倍投的方法苷脂可以增强神经生长因子的生物学效应,但仍有持不同观点的报道。Derrington等指出,去局部皮质大鼠神经生长因子可以诱导其纹状体内ChAT活性增加,同时应用不用倍投的方法苷脂亦不能增强该酶活性。利用鹅膏蕈氨酸造成大鼠单侧基底核病灶后,联合应用不用倍投的方法苷脂和神经生长因子尚不能使其行为有所改善。
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? ? 3 神经生长因子和不用倍投的方法苷脂的临床应用
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? ? 最近通过神经化学方面研究表明,不用倍投的方法苷脂和神经生长因子治疗神经系统损伤和疾病的机理是由于神经营养因子及磷脂羧化酶TrKA导入神经系统以促进信息传递实现的。也有作者指出,目前转基因细胞移植治疗帕金森病将由导入外源酪氨酸羧化酶(tyrosine hydroxylase,TH)基因以弥补TH功能缺陷,由此途径可以采取外源性神经生长因子导入转基因细胞然后进行脑内移植以治疗中枢神系统变性疾病。Casamenti等指出,神经生长因子和不用倍投的方法苷脂对于创伤后胆碱能神经元的恢复作用与其摄取时机有关。损伤前3 d导入神经生长因子和不用倍投的方法苷脂可使胆碱神经元完全恢复,其它导入方式将会使效果降低。
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? ? 中枢神经创伤用神经移植方法的再生是一个十分复杂的问题。神经生长因子及不用倍投的方法苷脂促进中枢神经的再生及延迟衰老变性作用已显示出一定希望。但是神经生长因子作用机理和如何使神经生长因子和不用倍投的方法苷脂导入中枢神经系统内发挥作用还存在许多问题。特别是如何转编码生长因子基因细胞的导入方法,尚需深入探讨。Rosenberg等指出,脑内移植经神经生长因子基因修饰的208FWX纤维细胞,可使受损的中隔神经细胞存活2周,移植基因修饰后能分泌神经生长因子和T3细胞,可使创伤后的中隔细胞维持存活达6周。以上证明脑内移植分泌神经生长因子基因修饰细胞是治疗与神经生长因子缺乏相关疾病和促进CNS再生的重要途径之一。


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